Entscheidend bei der Progression von AD und der Entwicklung manifester kognitiver Störungen ist der Funktionsausfall des Tau-Proteins durch dessen Hyper-Phosphorylierung an unterschiedlichen Stellen des Moleküls (z.B. p-Tau 181 oder p-Tau 217). Wie an verschiedener Stelle in den Aktualisierungen hier bereits erwähnt, ist diese Veränderung des Phosphorylierungsmusters des Tau-Moleküls ein Prozess, der offenbar im Laufe der Zeit durch die Lebensführung modifiziert oder z.T. gar initiiert wird.
Die Tau-Regulation findet im Schlaf statt, siehe oben unter Die Rolle von Schlaf & EEG und dort (Holth & Fritschi, 2019). Durch Störungen der Tau-Regulation bei AD bedingte Unregelmäßigkeiten des Schlafs können über EEG gemessen werden. Eine frühe KI-basierte Vorhersage von AD ist durch EEG zusammen mit den neuen Bluttests hoch wahrscheinlich, die aktuell im Rahmen der schwedischen BIOFINDER-Studie entwickelt wurden, deren Aussagekraft validiert wurde, die eine differenzierte Feststellung der Phosphorylierungen des Tau-Proteins bei Alzheimer-Patienten ermöglichen, siehe (Janelidze, 2020) und (Palmqvist, 2020), und durch die Ermittlung dieses Vorboten einer späteren möglichen Alzheimer-Demenz eine sehr frühe Diagnose und Prognose mit einer angemessenen Therapie, z.B. Gamma Entrainment, erlauben.
Quellenangaben:
- Janelidze, S., Mattson, N., Palmqvist, S., Smith, R., Beach, Th.G., Serrano, G.E., Chai, X., Proctor, N.K., Eichenlaub, U., Zetterberg, H., Blennow, K., Reiman, E.M., Stomrud, E., Dage, J.L., Hansson, O., (2020), Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer’s dementia. Nature Medicine, https://www.nature.com/articles/s41591-020-0755-1
Der Riechsinn ist der erste Sinn, der im Verlauf der Erkrankung mit Alzheimer verloren geht. Unmittelbar damit verknüpft ist die Aktivität von sogenannten „Platz-Zellen“ (grid cells). Die grid cells (https://en.wikipedia.org/wiki/Grid_cell) sind im ERC, dem entorhinalen Cortex (https://en.wikipedia.org/wiki/Entorhinal_cortex) lokalisiert und ermöglichen die Orientierung im Raum. So ist es nicht verwunderlich, dass nach dem Verlust des Riechsinns bei AD-Patienten der Orientierungssinn als Nächstes verloren geht.
Als früher Indikator von AD, noch vor Auftreten von ersten kognitiven Defiziten, ist ein wohlfundierter Riechtest hervorragend geeignet, wie er von Devanand et al.(2019) in einer langen Kohortenstudie (über 1000 Teilnehmer) mit 2 follow-ups (knapp 800 Teilnehmer) eingesetzt und auf seine Vorhersagefähigkeit in Bezug auf das zukünftige Auftreten von AD hin untersucht wurde.
Der verwendete B-SIT-Test (12 Gerüche, 5 min Dauer insgesamt), eine Untermenge des UPSIT (https://en.wikipedia.org/wiki/University_of_Pennsylvania_Smell_Identification_Test) ist kostengünstig und würde nach Devanand (2019) bei zusätzlicher Durchführung eines Gedächtnistests bei intaktem Riechsinn und akzeptablem Gedächtnis die Wahrscheinlichkeit eines Übergangs zu AD in den nächsten 4 Jahren mit nur 3,4 % anzeigen. Es zeigte sich in der jetzigen Studie, dass B-SIT in Verbindung mit einem (einfachen, kurzen) Gedächtnistest aufgrund der Multimodalität in der Lage war, den Übergang zu AD für 96,6 % der Probanden in den nächsten 4 Jahren auszuschließen. Es wird bei Devanand (2019) angenommen, dass verbesserte neuropsychologische Tests in der Lage sein werden, dieses Ergebnis noch zu verbessern. Auf den persönlichen Kontext ist natürlich zu achten: Vorgeschichte, nasale Krankheiten, Exposition zu giftigen Stoffen, z. B. auch Rauchen. Von Vasavada et al. (2017) wurde gezeigt, dass für den Verlust des Riechsinns kein Defizit der Riechsensoren, sondern das zentrale olfaktorische System verantwortlich ist.
Im Zuge einer erweiterten Literatur-Recherche soll im QI 2020 herausgefunden werden, welche weiteren Möglichkeiten es gibt, die Prüfung des Riechsinns für eine Vorhersage von AD bereits im präklinischen Stadium zu nutzen.
Quellenangaben:
- Devanand D.P., Lee S., Luchsinger J.A., Andrews H., Goldberg T., Huey E.D., Schupf N., Manley J., Stern Y., Kreisl W.C., Mayeux R. (2019). Intact global cognitive and olfactory ability predicts lack of transition to dementia. Alzheimer’s & Dementia - (2019) 1-9. Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2019.08.200
- Vasavada M.M., Martinez B., Wang J., Eslinger P.J., Gill D.J., Sun X., Karunanayaka P., Yang Q.X. (2017). Central Olfactory Dysfunction in Alzheimer´s Disease and Mild Cognitive Impairment: A Functional MRI Study. Journal of Alzheimer’s Disease 59 (2017) 359–368. DOI 10.3233/JAD-170310. IOS Press.
Die Re-Analyse von Daten aus einer Phase-3-Studie, bei der zuvor der Wirkstoff Aducanumab (Antikörper gegen aggregiertes Amyloid-β) als klinisch unwirksam deklariert werden musste (aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse in zwei Doppelblind-Teilstudien), zeigte im Oktober 2019, dass Aducanumab doch zur Verbesserung von klinischen Symptomen führen könnte. Dies war durch eine höhere Dosierung des Wirkstoffs und eine längere Zeit der Verabreichung erreicht worden.
Anfang 2020 wollen die Entwickler (Biogen) nun einen Antrag auf Zulassung des Medikaments bei der US-Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration (FDA) stellen. Man hofft, dass das Medikament schon während der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit wirkt und somit den Krankheitsprozess verlangsamen kann. Die Verlangsamung des Verlusts von Gedächtnisleistung, Orientierung und Sprachvermögen von Alzheimer-Patienten ist nun in der zweiten Analyse von Daten aus einer Phase-3-Studie gezeigt worden.
Für das Projekt ist diese Meldung relevant, da eine möglichst frühzeitige Diagnose, die wir im Projekt IASON erreichen wollen, sehr wichtig werden wird, sollte das Medikament wirklich großflächig zu Erfolgen in der Verlangsamung des Verlusts von Hirnleistungen führen. Eine möglichst frühzeitige Diagnose ist unabdingbar, um so früh wie möglich beim Krankheitsverlauf zu intervenieren, bevor es irreversible Schäden gibt.
Quellenangabe:
Aktualisierung: zum aktuellen Stand der Zulassung von Aducanumab siehe https://www.alzheimer-forschung.de/forschung/aktuell/aducanumab/.
- Geschrieben von Dr. Thomas Fritsch und Lenka Wichmann
Eine bislang unbekannte funktionale Verknüpfung zwischen Amyloid-β und (p-)Tau, Proteine die beide eine große Rolle in der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit spielen, hat ein Team um Ising, Heneka et al. (2019) im Fachjournal Nature aufgezeigt.
Tau-Proteine sind im gesunden Zustand Stabilisatoren für das Gerüst von Nervenzellen. In der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit lösen sich diese Proteine vom Gerüst ab und verklumpen in den Nervenzellen, sodass sie ihrer eigentlichen Funktion der Stabilisation nicht mehr nachkommen können.
Ising et al. (2019) berichten, einen „molekularen Schalter“ entdeckt zu haben, der mehr Informationen über den Zeitpunkt gibt, zu dem die Tau-Proteine beginnen, sich zu verändern (phosphorylieren) und sich dadurch vom Gerüst abzulösen und miteinander zu verklumpen. Dies geschieht, wenn der molekulare Schalter (bestehend aus dem Proteinkomplex NLRP3 Inflammasom, den es innerhalb von Immunzellen des Gehirns gibt) die Freisetzung von entzündungsfördernden Substanzen veranlasst und die Hyperphosphorylierung von Tau-Proteinen bewirkt. Die Hyperphosphorylierung führt dann zur Ablösung von Tau-Proteinen vom Nervengerüst und zu ihrer Verklumpung (neurofibrillary tangles).
In der Studie wurde außerdem gezeigt, dass Amyloid-β, welches sich über Jahre und lange vor einer Diagnose der Alzheimer-Krankheit zwischen den Nervenzellen ablagert, den molekularen Schalter (NLRP3 Inflammasom) aktiviert, was weitere Amyloid-β Ablagerungen fördert und zur Verklumpung von Tau führt. Dies ist ein neuer Beweis für das zurzeit gängigste Modell „Amyloid-Kaskaden-Hypothese“ zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit.
Für das IASON-Projekt ist diese Veröffentlichung relevant, da sie Informationen über die zeitliche Entwicklung von Alzheimer liefert. Ziel wäre es daher, den „Schaltzeitpunkt“ durch eine frühe Diagnose mittels EEG festzustellen, um dann intervenieren zu können.
Aktualisierung: Tau-Deposition auch ohne vorheriges Amyloid-β
Von Kant & Ossenkoppele wurde gezeigt, dass für die Entwicklung einer manifesten Alzheimer-Demenz nicht nur die bei genetischer Disposition vorherrschende deterministische Abfolge einer Amyloid-β-Anreicherung mit darauf folgender Bildung von p-Tau gilt, sondern auch von Amyloid-β unabhängige Entwicklungswege der AD-Progression mit p-Tau-Anreicherung als Ursache gelten können. Hinweis auf die unterschiedlichen Wege der p-Tau-Progression bei AD, von denen Ossenkoppele schreibt. Der renommierte Forscher H. Braak hat bereits 2011 festgestellt, dass auch bei jungen Menschen eine Tau-Deposition ohne vorherige Amyloid-β- Agglomeration stattfinden kann, siehe (Braak, 2011):
„In this sample under the age of 30, 41/42 cases did not have amyloid-b plaques or neuritic plaques (Table 1). The absence of amyloid-b deposition in these individuals is not compatible with the amyloid cascade hypothesis, which assumes that amyloid-b drives AD pathogenesis and secondarily induces intraneuronal tau changes “downstream”“
Hier sei auch noch auf die Aktualisierung des nachfolgenden Punktes „Die Rolle von Schlaf & EEG“ hingewiesen, wo gezeigt wird, dass bereits eine Nacht mit Schlafentzug egal in welchem Alter zur Erhöhung des total-Tau-Levels im Blut führt.
Quellenangabe:
- Ising, C., Venegas, C., Zhang, S., Scheiblich, H., Schmidt, S. V., … & Heneka, M. T. (2019). NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology. Nature 575, 669–673. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1769-z
- Kant, R.v.d., Goldstein, R. S. B., Ossenkoppele, R. (2020). Amyloid-β-independent regulators of tau pathology in Alzheimer disease. Nature reviews, Neuroscience, Vol. 21. https://www.nature.com/articles/s41583-019-0240-3
- Braak, H., Tredici, K. d., (2011). The pathological process underlying Alzheimer’s disease in individuals under thirty. Acta Neuropathol (2011) 121:171–181. https://doi.org/10.1007/s00401-010-0789-4
- Geschrieben von Dr. Thomas Fritsch und Lenka Wichmann
Schlaf spielt eine wichtige Rolle für die Konsolidierung von Erinnerungen und für die Beseitigung von Amyloid-β Ablagerungen über das sogenannte glymphathische System (GLS, siehe https://de.wikipedia.org/wiki/Glymphatisches_System). Es wurde nun von Fultz et al. (2019) gezeigt, dass neuronale Oszillationen, die man mit dem EEG messen kann, Fluktuationen im Blutfluss verursachen, die auch das Gehirnwasser in Bewegung versetzen. Die resultierenden fluktuierenden Bewegungen des Gehirnwassers sind Teil des glymphathischen Systems und säubern das Gehirn im Schlaf von Ablagerungen (z. B. Amyloid-β). Somit konnte eine Verbindung zwischen EEG-Oszillationen im Schlaf und der Aktivität des glymphathischen System gezeigt werden.
Winer et al. (2019) und Lucey et al. (2019) zeigten außerdem, dass bestimmte Eigenschaften von EEG-Oszillationen im Tiefschlaf mit gängigen Alzheimer-Biomarkern korrelierten (weniger langsame Oszillationen im Tiefschlaf sind mit Amyloid-β korreliert, während ein schwaches „Coupling“ zwischen langsamen Oszillationen und sogenannten Schlafspindeln mit Tau-Proteinen korreliert ist, siehe Holth & Fritschi et al. (2019), und dass das Schlaf-EEG somit selbst als Biomarker in der Alzheimer-Krankheit verwendet werden könnte.
Das bedeutet, dass bestimmte Veränderungen im Schlaf-EEG (vor allem im Tiefschlaf) Veränderungen in der Funktion des glymphathischen Systems aufzeigen können. Bei der Beeinträchtigung des GLS findet eine vermehrte Ablagerung von Amyloid-β statt, was langfristig zur Alzheimer-Erkrankung führen kann. Andererseits können Ablagerungen von Amyloid-β und Tau auch zu Schlafproblemen führen, wodurch ein Teufelskreis entsteht, in dem sich schlechterer Schlaf und Ablagerungen von Amyloid-β und Tau gegenseitig negativ beeinflussen und eine Entwicklung von Alzheimer begünstigen.
Diese Erkenntnisse könnten aber auch neue Behandlungsmöglichkeiten hervorbringen. Die Teams um Rasch und Born al., siehe Muehlroth & Rasch et al. (2019) und Ngo & Born et al. (2019) zeigten eine verbesserte Konsolidierung von Erinnerungen durch gezielte Beeinflussung der Probanden in unterschiedlichen Schlafphasen (durch Cueing mit Gerüchen z. B.) und konnten eine Balance von Schlafspindeln und „Slow-wave-oscillations“ (SWO) aufzeigen.
Für das IASON-Projekt eröffnen sich durch diese Forschungen ungeahnte Möglichkeiten. Großes Interesse besteht nun auch am Schlaf-EEG zur frühen Diagnose von Alzheimer. Hierfür soll gegebenenfalls ein weiterer Forschungsantrag eingereicht werden, da EEG-Schlafmessungen die Mittel des IASON-Projekts zeitlich und finanziell überschreiten würden.
Aktualisierung: Die obigen Ausführungen von Kant & Ossenkoppele unterstützend wurde in einer aktuellen schwedischen Studie (Ärzteblatt, 2020) gezeigt, dass bereits eine schlaflose Nacht bei Jugendlichen eine signifikante Erhöhung des total-Tau-Levels im Blut nach sich zieht, siehe (Benedict, 2020). Die Konsequenzen hieraus für die Gestaltung des Lifestyles, aber auch für schlaf-(zer)störende Krankheiten wie Schlaf-Apnoe und Depression müssen in kommenden Studien noch geklärt werden. Die Resultate der Studie geben aber bereits vielleicht jetzt schon einen Hinweis auf die unterschiedlichen Wege der p-Tau-Progression bei AD, von denen Ossenkoppele schreibt.
Quellenangaben:
- Fultz, N. E., Bonmassar, G., Setsompop, K., Stickgold, R. A., Rosen, B. R., Polimeni, J. R., & Lewis, L. D. (2019). Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science, 366(6465), 628–631. https://doi.org/10.1126/science.aax5440
- Winer, J. R., Mander, B. A., Helfrich, R. F., Maass, A., Harrison, T. M., Baker, S. L., Knight, R. T., Jagust, W. J., & Walker, M. P. (2019). Sleep as a potential biomarker of tau and β-amyloid burden in the human brain. The Journal of Neuroscience, 39(32), 6315–6324. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0503-19.2019
- Holth J. K., Fritschi S.K., Wang C., Pedersen N.P., Cirrito J.R., Mahan Th. E., Finn M.B., Manis M., Geerling J.C., Fuller P.M., Lucey B.P., Holtzman D.M. (2019). The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science 363 (6429), 880-884. DOI: 10.1126/science.aav2546 originally published online January 24, 2019. https://science.sciencemag.org/content/363/6429/880
- Muehlroth B.E., Sander M.C., Fandakova Y., Grandy Th. H., Rasch B., Shing Y.-L., Werkle-Bergner M. (2019). Precise slow oscillation–spindle Coupling promotes Memory Consolidation in Younger and older Adults. Scientific Reports (2019) 9:1940. https://doi.org/10.1038/s41598-018-36557-z. www.nature.com/scientificreports
- Ngo H.-V. V., Born J. (2019). Sleep and the Balance between Memory and Forgetting. Cell 179, October 3, 2019. Elsevier Inc. p. 289-291. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.09.007
- Lucey, B., McCullough, A., Landsness, E. C., Toedebusch, C. D., McLeland, J. S., … Holtzman, D. M. (2019). Reduced non-rapid eye movement sleep is associated with tau pathology in early Alzheimer’s disease.Science Translational Medicine, 11(474), doi: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aau6550
- Benedict, C., Blennow, K., Zetterberg, H., Cedernaes, J. (2020). Effects of acute sleep loss on diurnal plasma dynamics of CNS health biomarkers in young men. Neurology, https://n.neurology.org/content/94/11/e1181
Neue Erkenntnisse gab es auch in Bezug auf innovative Behandlungsmethoden der Alzheimer-Erkrankung. So haben Forschungen von Iaccarino & Singer et al. (2016), Adaikkan et al. (2019a) sowie Martorell et al. (2019) vom MIT ein Verfahren gefunden, welches die Aggregierung von Amyloid-β und die Tau- Phosphorylierung eindämmen könnte und dadurch das Gedächtnis verbessern würde. Hierzu werden Gehirnwellen in der Gamma-Frequenz, die im Wachzustand sehr wichtig sind, durch visuelle (bei 40 Hz flackerndes Licht) und auditive (bei 40 Hz schwingende Schallwellen) Reize zur Synchronisation angeregt. Das Verfahren wurde erfolgreich an AD-Maus- und AD-Ratten-Modellen untersucht und muss nun im nächsten Schritt am Menschen untersucht werden. Besonders bemerkenswert ist, dass beobachtet werden konnte, dass sich die Immunzellen des Gehirns, die sog. Mikroglia, unter dem Einfluss der 40 Hz-Gamma-Stimulation morphologisch veränderten und sich sowohl um das Amyloid-β wie auch neurofibrilläre Tau-tangles gruppierten und diese auflösten. Die derart behandelten Ratten konnten wieder navigieren und „erinnerten“ sich an die in ihren Platz-Zellen abgespeicherten neuronalen Karten für Wege zum Futter und aus Labyrinthen. Dies setzt bei ihnen Revitalisierung ihres Riechsinns voraus. Adaikkan (2019b) spricht von den enormen therapeutischen Möglichkeiten des Verfahrens.
Für das IASON-Projekt ist diese Forschung von hoher Relevanz, da es die Wichtigkeit der Hirnströme und damit des EEGs als kombiniertes diagnostisches und behandelndes Instrument unterstreicht. Diese potenzielle Kombination wird in gesonderter Kommunikation mit dem Projektträger erläutert. Im QI des Berichtszeitraums 2020 ist dazu eine vertiefte Literaturstudie vorgesehen.
Quellenangaben:
- Adaikkan, C., Middleton, S. J., Marco, A., Pao, P. C., Mathys, H., Kim, D. N., Gao, F., Young, J. Z., Suk, H. J., Boyden, E. S., McHugh, T. J., Tsai, L.-H. (2019a). Gamma entrainment binds higher-order brain regions and offers neuroprotection.Neuron, 102(5), 929-943. doi: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.011
- Martorell, A. J., Paulson, A. L., Suk, H. J., Abdurrob, F., Drummond, G. T., Guan, W., Young, J. Z., Kim, D. N., Kriskiy, O., Barker, S. J., Mangena, V., Prince, S. M., Brown, E. N., Chung, K., Boyden, E. S., Singer, A. C., & Tsai, L. H. (2019). Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and imrpoves cognition. Cell, 177(2), 256-271. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.014
- Iaccarino H.F., Singer A.C., Martorell A. J., Rudenko A., Gao F., Gillingham T.Z., Mathys H., Seo J., Kritskiy O., Abdurrob F., Adaikkan C., Canter R.G., Rueda R. , Brown E. N., Boyden E.S., Tsai L.H. (2016). Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 December 07; 540(7632): 230–235. doi: https://doi.org/10.1038/nature20587.
- Adaikkan C., Tsai L.H. (2019b). Gamma Entrainment: Impact on Neurocircuits, Glia, and Therapeutic Opportunities. Trends in Neurosciences. (2019) https://doi.org/10.1016/j.tins.2019.11.001
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